• RNA肿瘤病毒与人类T细胞白血病

• 点击：    作者：   来源： 日期：2006-11-07    本站论坛

RNA肿瘤病毒与人类T细胞白血病 （一）人类T细胞白血病与其病毒的分离 　　1980年美国国立癌症研究所的Gallo实验室首先报道[15]从蕈样霉菌病（mycosisfun-goides）病人（C、R、）的淋巴结和外周血液在体外建立了HUT102和CTCL－3细胞系。1981年又报道从1例皮肤型T细胞白血病（Sezary综合征）病人（M．B．）的外周血液建成了CTCL－2细胞系。形态学观察和免疫学检测表明细胞株皆是成熟的T细胞，并且都已从它们分离到人类T细胞白血病病毒（human T－cell leukemia virus，HTLV）。这种病毒在电镜下呈C型病毒颗粒形态，有芽生现象，浮力密度为1.16g/ml，含有高分子量的RNA和逆转录酶，表明其属于RNA肿瘤病毒。 　　1977年日本学者Uchiyama等报道，日本的T细胞性白血病和淋巴瘤多见于西南部的九州和四国等沿海地区，因好发于成年人群，称为志人T细胞白血病（adultT-cellleukemia，ATL）。1980年Miyoshi等应用ATL病人的外周血液与婴儿脐血中白细胞共同培养，先后建成了MT－1、MT－2、MT－3、MT－4等细胞系，皆能释放出C型病毒，命名为成人T细胞白血病病毒（ATLV），经研究证明也属于RNA肿瘤病毒。免疫学和分子杂交方法研究也表明，美国分离的HTLV和日本的ATLV性质是一样的。1983年9月在美国冷泉港举行的T细胞白血病病毒讨论会上，一会的学者同意两者是一种病毒，并建议统一使用HTLV的命名。目前从世界不同的实验室分离出的HTLV已达100多株，由于它们的RNA和主要核心蛋白（P24、P19）的性质相似，总的归为HTLV－1型病毒，并认为与人类T细胞白血病有病因学联系。 　　1982年Kalyanaraman等报道，从美国西雅图1例毛细胞白血病病人（Mo）脾建立的细胞系，其性质为OKT4＋的成熟T细胞，从中也分离出C型病毒，但是其P24核心抗原与HTLV－Ⅰ型在放射免疫测呈轻度的竞争，分子杂交技术分析两者的基因组只有一定的同源性。Kalyanaraman等将此病毒归为HTLV＿Ⅱ型病毒。目前尚不清楚HTLV－Ⅱ型病毒与人类哪种疾病有关系。 　　1983年法国的Montagnier实验室报道，从1例全身淋巴结肿大的早期AIDS病人淋巴结分离出C型逆转录病毒，命名为淋巴结病相亲病毒（lymphadenopathy associated virus，LAV）。1984年Gallo实验报道，从AIDS和Pre-AIDS病人分离出病毒，其形态类似LAV，Gallo等将其归入到HTLV－Ⅲ型病毒。目前一般公认LAV和HTLV－Ⅲ表示，并认为与人类的获得性免疫缺乏综合征（AIDS）的发生有密切关系。1986年国际病毒命名委员会改称为免疫缺陷病毒（HIV）。 （二）HTLV－Ⅰ型病毒的血清流行病学调查 　　Blattner等应用放射免疫方法对世界不同地区的416例T淋巴细胞性恶性肿瘤病人的血清进行研究，其中73例病人抗HTLV－Ⅰ型抗体阳性（73／416，占17．5％），胆各地区的阳性检出不同：美国为14／342例（4％）、南美西印度13／14例（92％），日本为46／60例（76．6％）。表明除美国和日本外，南美的加勒比地区也是HTLV－Ⅰ型病毒流行区域之一。此外在以色列、卡普顿、尼日利亚、埃及、坦桑尼亚、加纳和亚洲地区也有零星的HTLV－I抗体阳性病例的报道。 　　流行病学研究还发现T细胞肿瘤病人的键康家属的血清中也存在着较高的抗HTLV抗体（表4－17），其检出率美国为14％，另勒比地区为20％，在日本则高达47％，而一般无关的健康者的血清阳性检出率仅为2-4％左右，表明病人家属密切接触感染的可能性。1984抻曾毅等用日本提供的病毒株调查了我国20个省市成人健康者血清标本6，884份，仅发现1例阳性，而25个居隹在北京的日本人中也有1例阳性，各类血液病510例均为阴性。1985年又报道[25]应用间接免疫荧光试验和明胶凝集试验，对10，013份血清进行HTLV－Ⅰ型病毒抗体测定，共发现8例阳性，其中3例为日本人，2例炽国台湾省人，2例为日本和台湾省人的中国籍妻子，另1例是ALV病人（原是海员，经常在日本港口居住）。700例各类白血病和10例疑是ATL患者的血清测定均为阴性。著者认为中国大陆正常成年人的HTLV－Ⅰ型病毒抗体为阴性，少数发现阳性者均与同日本人密切接触有关。 （三）HTLV－Ⅰ型病毒对培养细胞的感染和转化作用 　　HTLV－Ⅰ可感染体外培养的猴和家兔的淋巴细胞并使细胞转化[26~28]。此外，人类的脐血或骨髓中的正常T淋巴细胞感染HTLV－Ⅰ型病毒后，能导致不依赖TCGF的永久生长的细胞。这种细胞的形态类似成人T细胞白血病细胞，核呈显著扭曲并有多核巨细胞形成、细胞的表面标志也类似于ATL细胞。此外，HTLV－Ⅰ型病毒转化T淋巴细胞还产生生物学影响：①转化细胞可产生许多淋巴因子（如成纤维细胞激活因子、集落刺激因子、嗜酸性细胞生长成熟活性因子、B细胞生长因子和γ－干扰素等等），这些因子的产生在HTLV－Ⅰ型病毒感染病人能引起某些继发症状，如破骨细胞激活因子可引起病人高钙血症；②使杀伤性和辅助性T细胞丧失免疫功能；③可引起多克隆性B细胞的激活；④选择性杀死某些细胞毒性T细胞。

细胞肿瘤病人和其家属、以及正常人血清中HTLV抗体的检测

(四)HTLV-Ⅰ型和Ⅱ型病毒基因组结构和致白血病的机理 　　1983年Seiki等对HTLV－Ⅰ型病毒基因组的全核苷酸序列进行了分析，结果表明是由9032个核苷酸组成，末端重复序列为754个核苷酸，基因组的排列次序为gag-pol-env，未发现有onc基因，表明为非缺失性病毒。但是Seiki等发现在HTLV－Ⅰ型病毒核苷酸序列的rnc基因与3'末端LTR之间有含约1600个核苷酸的特殊段，称为PX区域。Seiki等认为该区域及其编码产物与HTLV－Ⅰ型病毒的转化作用有关。1984年Haseltine等对HTLV－Ⅱ型病毒的3'末端的核苷酸序列进行研究，并与HTLV－Ⅰ型的相应的核苷酸序列相比较，结果表明HTLV－Ⅱ型3'端的区域由1，557个核苷酸组成，分为两个亚区，其中长度为546个核苷酸的亚区是位于靠近5'端的一段序列，与HTLV－Ⅰ病毒相应的核苷酸没有或者有极少的相似性，称为非保留区域（non-conserved region，NCR）；另外长度为1，011个核苷酸的亚区组成靠近3'端的序列，这部分与HTLV－Ⅰ型病毒相应的核苷酸很相似（765／1011个核苷酸，两者的相似性为76％）。HTLV－Ⅱ型病毒基因组内1011个核苷酸序列相当于1个长的开放阅读框架（long open reading frame），能编码337个氨基酸，而HTLV－Ⅰ型的相应序列可编码357个氨基酸，这种开放阅读框架的核苷酸序列称为LOR区域(long open reading region)。由HTLV－Ⅱ型的LOR区域编码的337个氨基酸中有259个与HTLV－Ⅰ型是相似的（相似性为77％）。上述的研究结果表明，HTLV－Ⅰ和Ⅱ型病毒基因组的3'端LOR区域内包含有一个新的基因，能编码产生蛋白质。Lee等[32]在已感染HTLV－Ⅰ型LOR区域编码的。1984年Slamon等的报道指，HTLV基因组3'端区域编码的蛋白质在HTLV-Ⅰ型分子量为40000dalton，而在HTLV-Ⅱ型为37000 dalton，分别称为P40XI和P37XII，这些蛋白质在HTLV转化细胞过程中的作用机理尚未很好阐明。Sodroski等认为当T细胞感染HTLV-Ⅰ型或Ⅱ型病毒后，病毒基因组LOR区域编码产生一种蛋白质因子，能增进LTR内的病毒性启动子的转录作用，这种形式为反式调节(trans-regulation)。这种蛋白质因子除可以促进病毒性启动子的转录而增进病毒的增殖外，还可以加强细胞基因的转录和细胞的分裂，进而使细胞发生恶性转化。有关HTLV-Ⅰ型诱发ATL的机理尚需进一步深入研究。

　

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