| 药物的分子设计和CADD | | 点击： 作者： 来源： 时间： 2007-11-17 本站论坛 |
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传统的新型药物的研发，就是海选法，感觉碰运气的成分更多。 20 世纪70 年代,美国麻省理工学院霍恩贝尔教授提出了分子设计。即从分子、电子水平上,通过数据库等大量实验数据,结合现代量子化学方法,通过计算机图形学技术等设计新的分子。设计的新分子或具有某种特定性能,可以是药物、材料或其他,或是一种概念、一种复合物或不具有分子意义的物质(如催化剂等)。
在计算机中输入一串蛋白质序列，然后就可以通过量子力学等理论计算出，该蛋白质在生理状况下的三维结构（目前，基本靠与已知的蛋白序列进行比对后，模拟出可能的结构，有相当的误差。），生理状况下的三维结构，应该不是一成不变的，因为执行某些生理功能时会发生构象的变化，所以最好也可以通过理论计算猜测出分子可能的几种生理状况下的三维结构。假如输入的是一段DNA序列，计算机有能力可以推算出将可以转录、翻译出的蛋白质的序列，然后根据这些结构，通过计算机模拟设计相应的分子，将与蛋白质结合，或抑制其生理活性或增强其生理活性，从而达到控制疾病的目的。
传统药物设计从总体上来讲，缺乏成熟完善的发现途径，具有很大的盲目性，一般平均要筛选10000种化合物以上才能得到一种新药，因此开发效率很低，很难迅速得到合适的新药来治疗越来越多的疑难杂症。
随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。计算机辅助药物设计方法（CADD）是药物分子设计的基础。从20世纪60年代构效关系方法（QSAR）提出以后，经过40多年的努力和探索，尤其是20世纪90年代以后，随着多种新的方法的出现，CADD方法已经发展成为一门完善和新兴的研究领域，它大大提高了药物开发的效率，为人们攻克一些顽症提供了崭新的思路和成功的希望。
计算机辅助药物设计方法（CADD）大体可以分为三类：
1.基于小分子的药物分子设计方法，这类方法主要是针对受体结构未知的药物分子，主要包括定量构效方法和药效团模型方法；
2.基于受体结构的药物分子设计方法。随着分子生物学和结构生物学的发展，越来越多的生物大分子结构被解析。因此对于一些未知三维结构的受体大分子，它们的结构经常也可以通过同源蛋白质建模的方法得到。在这种情况下，就可以采用基于受体结构的药物分子设计方法来寻找新的先导化合物。基于受体结构的药物分子设计方法的思路是通过研究受体结构的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计。常用的方法是分子对接方法和从头设计方法；
3.计算组合方法。主要包括两部分的内容，一方面是采用计算机技术设计合成组合库的构造块，通过计算机生成包含足够分子多样性的虚拟组合库；另一方面则是把得到的虚拟组合库和其它分子设计方法结合起来进行药物分子设计。当然上面介绍的这些方法之间也并不是完全独立的。对于某个体系经常会采用多种药物设计方法进行先导化合物的设计。如知道了蛋白质和药物分子相互结合的复合物结构时，可以从蛋白质结构出发用基于分子对接的数据库搜索方法进行先导化合物的寻找；也可以从复合物的相互作用信息，得到药效团模型，然后从药效团模型出发进行药物设计；同时还可以从蛋白质结构出发，用片断生长的方法进行全新药物分子的设计。
计算机辅助药物设计方法（CADD）中目前还有几个难题：
1.受体和配体之间自由能的评估，因为分子活性的大小经常是由受体和药物分子之间的结合自由能来决定的，所以体系的自由能得计算非常重要。虽然目前已有很多方法，如线性相互作用能方法等，但总的来看结合自由能的评估还需要做大量的工作；
2.大分子的构象问题。确定构象的方法有两种：实验方法和理论计算方法。用实验方法解析的大分子结构的数目有限，而常用的构象分析方法，如系统搜索方法、距离几何方法、蒙特卡洛模拟方法、遗传算法和分子动力学方法等，对于大分子还很难确定出其优势构象，所以发展新的蛋白质结果猜测方法是计算化学的一个重要课题；
3.溶剂效应的考察。如何处理溶剂问题是计算机辅助药物分子设计中一个难题。我们所关心的大量生命过程都是在溶剂条件下进行的，在溶剂和真空中，分子的构象可能会存在较大的区别，所以发展快速而准确的溶剂效应计算方法是计算机辅助药物分子设计的一个重大挑战。
随着计算机技术、大分子计算方法和生物信息学的发展，有理由相信计算机辅助药物设计方法（CADD）会进入一个新的发展时期，人类古老的梦想－－理论设计好所需物质然后再进行合成的时代正在成为现实！
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