| 关于替比夫定的一些介绍 | | 点击： 作者： 来源： 时间： 2007-11-17 本站论坛 |
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慢性乙型肝炎由肝炎病毒家族的双螺旋环状封闭DNA病毒引起，是世界上第9位最常见的死亡原因。世界范围内每年死于乙型肝炎的估计有100-200万人。乙型肝炎病毒(HBV)主要在肝细胞内通过RNA介导的逆转录进行复制。治疗的主要目的是抑制HBV复制，防止产生不可逆肝损伤。标准的慢性乙型肝炎治疗用干扰素a-2b、拉米夫定和阿德福韦。然而，长期用药(%26gt;12个月)的主要问题是发生耐药，例如，拉米夫定。耐拉米夫定的HBV，其特点是位于HBV聚合酶催化域的YMDD氨基酸发生突变。复合用药可能避免产生耐药，例如，拉米夫定与干扰素或其他抗病毒药合用。因此，重点在于研制新的直接抗HBV的药，即通过抑制聚合酶、逆转录酶或其他病毒酶而阻断HBV的复制。已发现一系列简单非天然核苷类化合物有选择性抑制HBV复制的作用。与其他核苷类似物不同的是，这些分子并非通过化学修饰起作用。这些分子很像天然的脱氧核苷化合物，差别仅在于它们的碱基和糖分子空间关系属于L型，而天然的脱氧核苷属于D型。这些(β-L-核苷，包括β-L-脱氧胞苷(L-dC)、β-L-2%26#39;-脱氧腺苷(L-dA)和替比夫定(telbivudine, L-dT, N V-02，β-L-2’-脱氧胸腺嘧啶)，它们的特异性抗肝炎病毒活性与β-L-2%26#39;-脱氧核苷糖上的3%26#39;-OH有关。其中替比夫定呈现强而选择性和特异性抗HBV复制活性，而对人DNA聚合酶无影响。替比夫定已成为进一步开发治疗慢性乙型肝炎的候选药物。
药理作用
替比夫定强而选择性地抑制人肝癌细胞中的HBV，而对艾滋病病毒感染的人外周血单核细胞无影响(EC50＝0.19±0.09 vs%26gt;200μmol%26#8226;L－1 )。该药浓度直到100μmol%26#8226;L－1时，对人2.2.15细胞、人外周血单核细胞、人包皮成纤维细胞、人骨髓祖细胞中的DNA聚合酶α，β或γ均无抑制作用，也未见细胞毒性〔半数细胞毒性浓度(CC50)%26gt;1 000μmol%26#8226;L－1).在HepG2细胞实验中未发现对线粒体功能或形态的影响，提示替比夫定是通过HBV前基因组RNA抑制逆转录而起作用。
体外实验显示替比夫定有明显的选择性，对旱獭HBV和鸭HBV有强抑制作用(EC50 = 0.05μmol%26#8226;L－1或更低)，而不影响艾滋病病毒、呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、人巨细胞病毒、EB病毒、麻疹病毒、腺病毒、鼻病毒、流感病毒及类流感病毒等的复制。用稳定表达野生型HBV的HepG2 49-27细胞进行的体外实验中，替比夫定与阿德福韦、拉米夫定和恩替卡韦(entecavir)伍用一周，未观察到伍用后对病毒复制的抑制产生明显的协同或拮抗作用。体外实验用野生型HBV或rtL 180M ，rtL180M + rtM204V，rtM 2041HBV突变株检验了替比夫定对耐拉米夫定HBV的作用。结果显示，耐拉米夫定的HBV与替比夫定有交*耐药。抑制野生型HBV复制的替比夫定IC50 = 0.25μmol%26#8226;L－1，对rtL180M突变病毒至少有10倍耐药。对rtM 2041和rtL180M + rtM 204V突变病毒还观察到高水平耐药(%26gt;300)倍)。在表达野生型HBV或耐药HBV突变株L528M，M5521或L528M + M552V的HepG2细胞体外实验中，还检查了替比夫定、阿德福韦和恩替卡韦的交*耐药性。替比夫定抑制野生型HBV复制的IC50为0.17μmol%26#8226;L－1，而对M552I和L528M+M552V聚合酶突变株分别为235和132倍，显示有交*耐药，表达L528突变株的细胞也观察到对替比夫定有交*耐药(10倍)，程度类似对拉米夫定的耐药水平。表达M552I和L528M+M552V的突变株对拉米夫定高度耐药(%26gt;1000倍)。恩替卡韦对野生型HBV抑制的IC50为0.0022μmol%26#8226;L－1，但对拉米夫定耐药突变株M552I和L528M + M552V的抑制活性分别为1/860和1/180。阿德福韦对所有突变株仍然有效，IC50值为野生型HBV的3.7倍。在旱獭慢性HBV感染模型上检查了替比夫定(0.01，0.1，1和10mg-kg－1口服，sid，28d )的体内活性，并与拉米夫定10 mg%26#8226;kg－1%26#8226;d－1作了比较。替比夫定治疗第1天就观察到对HBV DNA复制的明显抑制。替比夫定10 mg%26#8226;kg－1%26#8226;d－1’治疗14 d，动物血浆病毒水平已降至可检出水平以下;第14一28天从基线上降低至少8log10拷贝/毫升。此外，治疗2－4周后观察到有病毒水平反弹。拉米夫定效果较差，可能是给药剂量较低，血清病毒水平只降低1半。慢性HBV感染旱獭模型的12周给药得到相似结果。研究中替比夫定与L-dC(1 mg%26#8226;kg－1%26#8226;d－1口服)伍用，治疗动物血浆中病毒水平降低8 log10拷贝/毫升或更多，表面抗原也明显降低。未观察到治疗引起的毒性。观察了单次或多次口服替比夫定(直到2 000 mg%26#8226;kg－1%26#8226;d－1)4周的大鼠和猕猴的毒性。两种动物上均未见明显毒性，即对体重、进食量、血液学、器官重量和组织病理学均无影响。2 000 mg%26#8226;kg－1剂量对雌雄小鼠均无影响，未观察到副作用。在沙门菌和大肠杆菌突变实验中，浓度直至5000μg/板未见致突变效应。此外，在CHO细胞染色体突变实验中也未观察到诱变作用。
药代动力学和代谢
用 HP LC法测定人血浆中替比夫定的浓度。检出限为0.1mg-L-1，血浆回收率为74.5%-94.1%(平均90.6%)。替比夫定10mg%26#8226;kg-1静脉给药后，称猴和旱獭血浆药物水平呈双指数曲线下降；8 h后降至检出限度以下。消除半衰期(tl /2 )约为1.5h（猴）和3.5 h（旱獭）。猴总清除率高于旱獭(0.60 vs 0.30L%26#8226;h%26#8226;kg-1)。两种动物组织分布均好且相似。两种动物口服吸收均较慢，Cmax在给药后1-4h。药物的绝对生物利用度称猴和早獭分别为68.6%和38.3%。在 Hep G2 细胞和原代培养人肝细胞中检测了替比夫定在细胞内的代谢。在这两种细胞中替比夫定大部分磷酸化，成为单磷酸盐、双磷酸盐及主要代谢物5%26#39;-3磷酸衍生物(L-dTTP)。L-dTTP在HepG2与人肝细胞中的浓度分别为(27.7土12.1)和(16.5士9.8) pmol/1000万细胞。L-dTTP在细胞内的半衰期至少为15h 。给药后24h，L-dTTP 仍保持在HBV DNA聚合酶的IC50水平。人和土拨鼠肝提取物实验表明，替比夫定由胸腺嘧啶激酶磷酸化。
临床试验
慢性乙型肝炎病人临床Ⅰ/Ⅱ期试验观察了替比夫定(25,50,100,200和400 rng口服，sid, 28 d及随访12周)的安全性和疗效。在4周内，所有剂量组血清病毒水平降低99%以上。25,50,100和200mg-d-1 同期组的HBV DNA总平均分别为(2.4士0.3)，(2.7土0.2)，(3.1士0.1)和(2.9土0.2)log10拷贝/毫升;400 mg%26#8226;d-1同期组4周初步结果降为3.6log10拷贝/毫升，均无明显毒性报告。I期HBV消除率(2-4周)与剂量成正比，较大剂量组停药后HBV DNA增加较慢。病毒的动态检测表明，高剂量600-800 mg%26#8226;d-1或较长期给药可使HBV DNA水平降低6-7 loglo拷贝/毫升。多中心、随机、双盲104名慢性乙型肝炎临床Ⅱb试验，比较了口服替比夫定(400或600mg%26#8226;d-1 )与拉米夫定(100mg%26#8226;d-1)单用或合用52周的安全性和疗效。30例在12周时作了评价。在1周和12周时，HBV DNA从基线水平分别降低log10拷贝/毫升：拉米夫定为(2.27士0.1)和(3.87土0.4)； 400 mg替比夫定为(2.44土0.3)和(4.34士0.3)；600mg替比夫定为(2.15土0.3)和(4.64土0.6)；400 mg替比夫定+拉米夫定为(2.38土0.2)和(4.97土0.6)；600 mg替比夫定+拉米夫定为(2.80士0.3)和(4.64士0.6)。拉米夫定组4- 12周HBV DNA降低水平低于替比夫定组((0.21土0.1) vs (1.25土0.17) log10拷贝//毫升〕。此外，替比夫定单药或伍用拉米夫定组与拉米夫定单药组比较，HBV DNA水平低于5 log10(分别为76%vs40%)，低于4 log10 (分别为52%。20%)，低于3 log10 (分别为24% vs 0%)。所有病人24周的初步结果显示，单用替比夫定组75%病人丙氨酸转氨酶水平恢复正常。药物耐受良好，无用药有关的副作用报告，结论是替比夫定较拉米夫定效果好。现正进行e抗原阳性或阴性的1200名乙型肝炎的多中心Ⅲ期临床试验，比较替比夫定与标准治疗的安全性和疗效。
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