塞曲司特重要中间体的合成工艺
1 庚二酸单乙酯的合成:
250 mL四口烧瓶中投入庚二酸40 g(0.25mol)、无水乙醇90 ml、甲苯45 ml、浓硫酸2ml。加热,回流2 h,蒸馏溶剂,溶剂用碳酸钾干燥后倒入反应瓶继续反应,至馏出物温度为73~76℃,待气相温度下降后,停止反应。蒸除溶剂,油泵减压蒸馏,收集93~94℃/1mmHg时馏份,得庚二酸二乙酯47.6g,收率86.8%。
250ml四口烧瓶中投入庚二酸40g(0.25mol)、庚二酸二乙酯32.4g(0.15mol)、正丁醚10ml、浓硫酸6.0 ml,油浴加热至90℃,加入20ml 95%乙醇,回流3小时,再加入15 ml95%乙醇,回流3小时,停止反应。蒸除溶剂后,用油泵减压蒸馏,收集115~130℃/1mmHg馏分,得庚二酸双乙酯(无色透明液体)29.6g,134~142℃/1mmHg馏分,为庚二酸单乙酯(淡黄色液体)37.6g,收率66.7%。
2 6-酰氯基-己酸乙酯的合成
在室温下,将氯化亚砜39.3 ml(0.33摩尔),慢慢滴加到庚二酸单乙酯28.2克(0.15摩尔)的二氯甲烷50 ml溶液中,滴加完毕升温到50℃搅拌2小时,减压蒸除溶剂,残留物用油泵减压蒸馏,收集90~91℃/1mmHg馏分,得酰氯28.5g。收率为92.0%。
3 7-羰基-7-苯基庚酸乙酯的合成
将6-酰氯基-己酸乙酯21g(0.1mol)于5℃滴加到无水三氯化铝27g(0.2mol)和苯40mL (0.45mol)的悬浮液中,约40min滴毕,升温至80℃搅拌反应2h,放冷,倒入含浓盐酸25ml的碎冰200g中,搅拌20min,用60ml乙酸乙酯提取,提取液用饱和盐水洗,回收溶剂后,残留物溶于乙醇(80ml),加浓硫酸(1.2ml)于80℃搅拌2h,放冷,加入碳酸氢钠溶液,减压蒸除乙醇,用乙酸乙酯提取,提取液用盐水洗,再用无水硫酸镁干燥,过滤,蒸除溶剂,残留物用油泵减压蒸馏,收集148~151℃/1mmHg馏分,得黄色液体14.8g,收率为59.6%。
4 7-羟基-7-苯基庚酸乙酯的合成
将7-羰基-7-苯基庚酸乙酯15g(0.06mol)溶于甲醇60ml中,用冰盐浴冷至0℃,分批加硼氢化钠2.3(0.06mol)g,控制内温<5℃,加丙酮5ml中止反应,回收溶剂,慢慢加乙酸乙酯50ml和水30ml,萃取、分层,有机层用饱和盐水洗,无水硫酸镁干燥,浓缩,去溶剂得油状物8.0g,收率为53.6%。
5 7-羟基-7-苯基庚酸的合成
将油状物7.4g(0.03mol)溶于四氢呋喃40mL中,加入30%氢氧化钠22ml,70℃反应3小时后,冷却、减压蒸除四氢呋喃,残留物加30ml水,用异丙醚洗涤,水层用10%盐酸调PH至3,加入乙酸乙酯,萃取分层,有机相用水洗、饱和盐水洗,无水硫酸镁干燥,浓缩,去溶剂得油状物6.1g。收率为89.9%。
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