抗血管生成与肿瘤治疗
- 点击： 作者：51protocol收集 来源： 日期：2007-11-09 本站论坛
抗血管生成与肿瘤治疗
寿成超1 董志伟2
1北京大学临床肿瘤学院 北京市肿瘤防治研究所
2中国医学科学院 肿瘤医院/肿瘤研究所
肿瘤的发生发展是一个多因素参与、多基因改变、多步骤演进的复杂过程，迄今为止，人们尚未发现肿瘤在这一过程中的共同分子病理改变。尽管在近十余年来，针对肿瘤细胞的特异性靶向药物已开始进入临床试用，但因肿瘤细胞的高度异质性及分子改变的复杂性，使得其应用范围受到极大的限制。由于实体瘤的生长和转移有赖于新生血管的形成，抗血管生成的肿瘤治疗策略从理论上讲具有抗瘤谱广、不易产生耐药及药物易于到达靶部位等特点，因此，以抗血管生成为主的肿瘤生物治疗研究成为近十多年来的研究热点。
本文将围绕肿瘤血管生成及结构特点、机体对血管生成的调节、抗血管生成的肿瘤治疗研发现状等问题进行简要阐述。
一、 肿瘤的血管生成及结构特点
肿瘤细胞是代谢活动高度旺盛的细胞，它要持续生长必需有充足的养分供应。在肿瘤发生的早期，肿瘤细胞可通过组织渗透而维持其生长，但当肿瘤直径超过1-2mm后，肿瘤必需形成提供自身营养的新生血管，否则将长期处于直径1-2mm以下的微小、休眠状态。
1. 肿瘤的血管生成
血管生成（angiogenesis）是指在原有微血管的基础上通过“芽生”的方式形成的新生毛细血管。正常成熟组织的血管系统是相对静止的（女性子宫内膜的周期性变化除外），内皮细胞的更新也极为缓慢（250-300天左右）。而在肿瘤血管生成时，内皮细胞的增殖更新周期可短至数天。肿瘤血管生成是一个涉及到多种因子及细胞的复杂过程，其基本步骤可包括：（1）局部维持血管状态的促血管生成因子和抑制血管生成因子间的平衡被打破，促血管生成因子活性上调，内皮细胞增殖；（2）血管基底膜中的金属蛋白酶、组织纤溶酶原激活剂等多种水解酶活性上调，使基底膜与细胞外基质降解、重塑；（3）内皮细胞表面的粘附分子表达上调，并通过激活相关途径导致内皮细胞侵入周围组织的基质层并增殖和迁移；（4）血管内皮细胞生长因子受体表达升高，促进内皮细胞的外形重塑并形成管腔样结构；（5）在相关基因的作用下，通过促进和松弛内皮细胞与周围支持细胞（如平滑肌细胞、成纤维细胞）等的相互作用而完成血管的形成。
肿瘤血管的形成除上述从原有血管基础上通过“芽生”的主要方式（angiogenesis）外，还存在另一种称之为血管发生（vasculogenesis）的方式。在该生成方式中，肿瘤微血管内皮细胞来源于骨髓或循环系统中的内皮细胞前体细胞（precusor），它们可定位于肿瘤部位并在某些因子的刺激下分化为内皮细胞，并通过增殖形成血管样结构。肿瘤组织分泌的一些因子，如血管内皮细胞生长因子（VEGF）可促进骨髓中前体细胞的释放，促进肿瘤微血管的形成。
肿瘤血管的主要生成过程虽然大体上类似于正常生理下的血管生成过程，但二者无论从结构、细胞组成及血管生成过程的时空调控均存在极大的不同。
2. 肿瘤血管的结构组成与特点
由于肿瘤血管的生成过程是一种失去正常控制的无序状态，与正常血管相比，肿瘤新生血管的结构缺乏完整性，管壁薄弱，缺乏平滑肌及完整的基底膜结构。内皮细胞之间存在较大缝隙，通透性强；血管网结构紊乱，有大量的血管盲端、动静脉间短路及血管的局部膨出等，导致渗出增加及组织间高压，同时也易于癌细胞穿透而形成远处转移。
近来在对肿瘤血管构成的研究中发现，在黑色素瘤及前列腺癌等肿瘤中，存在“血管生成拟态”（vasculogenic mimicry, VM）现象，它是由一种外基质构成的互相连接的环状通路，围绕在团块状肿瘤细胞的周围，肿瘤细胞存在于管壁上，并与肿瘤血管之间存在连接，用常规方法均未发现在这些管道的基质中存在内皮细胞。VM通常存在于高侵袭的黑色素瘤，肿瘤细胞容易脱落而发生血行转移。
除完全不由内皮细胞参与的“血管生成拟态”外，在肿瘤组织中还存在“马赛克血管（mosaic blood vessels）”，肿瘤细胞和内皮细胞相间排列在肿瘤血管腔的内表面，其形成可能与肿瘤血管内皮细胞间存在较大缝隙、内皮细胞脱落后血管周围的癌细胞暴露于管腔并参与血管内侧细胞层的形成有关。
肿瘤血管结构的异常及肿瘤血管细胞的构成异常增加了肿瘤血管的异质性及复杂性，这对抗血管生成的肿瘤治疗策略也是新的挑战。
二、 肿瘤血管的生成调节
肿瘤血管的生成是肿瘤细胞和血管内皮细胞通过旁分泌和自分泌的不同形式、诱发体内多种细胞因子介导产生的瀑布式反应，这种反应能否发生取决于血管生成促进因子和血管生成抑制因子间的平衡状态（即Hanahen等提出的调控血管平衡的开关系统）。人体内存在多种促血管生成因子，如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bVEGF）、内皮抑素（endostatin）等，当二者间的平衡状态被打破，血管生成促进因子表达或产生高于血管生成抑制因子时，肿瘤血管开始形成。
1. 内源性促血管生成物质
体内存在诸多促血管生成物质，按其生化生理特点大致可以分为肝素结合生长因子、如VEGF、FGF，非肝素结合生长因子、如转化生长因子（TGF-
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